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内源性抑制蛋白CTLA-4作用不可小觑,类风湿关节炎(RA)治疗看到曙光

2020-07-29 16:32:11 商业 本文来源:未知

前言

类风湿关节炎(RA)的发病机制非常复杂,时至今日仍尚未明确。固有免疫和获得性免疫的相关细胞均参与其中,包括滑膜局部的细胞,如成纤维滑膜细胞和内膜巨噬细胞、以及从外周血来源的T、B淋巴细胞、单核细胞。众所周知,T淋巴细胞在RA的发病机制中起重要作用,浸润滑膜的T淋巴细胞经抗原呈递细胞(APC)呈现活化的表型,T淋巴细胞一旦过度活化将导致机体的整个免疫系统发生紊乱,如巨噬细胞释放细胞因子、B淋巴细胞活化产生抗体等,从而导致组织损伤[1]

 

T细胞活化、免疫反应启动所必须的两大信号

初始T淋巴细胞的激活需要双重信号。T细胞借助T细胞受体(TCR)识别APC主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子结合的抗原肽,从而传递抗原识别信号(第一信号)之后,需要有共刺激信号(第二信号)方能活化。第二信号可有多方面来源,最重要的是来自T细胞表面的CD28分子(共刺激受体)与APC表面的B7家族分子CD80/CD86(配体)的结合。第一信号和第二信号的共同刺激在T淋巴细胞中触发强烈的细胞内信号,可导致T细胞的完全激活、增殖和存活,并产生相关细胞因子[2-4]

 

CD28共刺激信号的重要性:CD28是免疫球蛋白超家族的一员,表达于细胞膜表面。在人体免疫系统中,它表达在大约80%的CD4+T细胞、50%的CD8+T细胞中,在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中也有表达。在体内,CD28共刺激信号一方面促进细胞增殖、细胞因子的表达以及细胞的存活和胞内代谢;另一方面CD28通过减少TCR数量从而降低TCR介导的T细胞活化阈值,同时,它还与T细胞亚群的发育和分化密切相关。研究表明CD28-CD80/CD86共刺激信号是Th1/Th2分化平衡的关键;在临床上,CD28与RA,器官移植中的免疫排斥反应以及肿瘤免疫等都密切相关[5]

除了CD80/CD86与受体CD28的配接之外,能为T细胞提供共刺激信号的还包括PD-L1与PD-1的配接、ICOS-L与ICOS的配接等。但需要注意的是,并非所有的受体与配体结合都传递活化信号,也有些是抑制信号,这取决于受体分子胞内段携带的是免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)还是抑制基序(ITIM)[1]

 

CD28共刺激信号及其转导过程

1. CD28在免疫突触 (IS)中募集

在APC 与T 细胞免疫识别过程中,黏附分子、信号分子与其受体识别在细胞表面聚集,形成复杂的超分子结构——IS。CD28与APC上的CD80/CD86结合,募集到免疫突触中,传递下游信号。IS的形成不仅能促进T 细胞和APC 的稳定接触,激活T 细胞信号传导途径,促进T 细胞的活化和增殖,而且也是免疫调节、介导病原体感染免疫细胞的关键部位[6]。除ITAM 外,CD28胞内还有信号模体PYAP,它能结合Actin蛋白(Filamin A),从而通过脂筏在免疫突触中聚集[5]

2. CD28招募PI3激酶,激活T细胞下游信号途径

CD28与CD80/CD86结合,在Src蛋白酪氨酸激酶(Src PTK)作用下,CD28跨膜分子胞内段的酪氨酸信号模体(ITAM)(其基序是YMNM)发生磷酸化,pYMNM进一步招募和激活PI3激酶(PI3K)二聚体分子,参与磷酸肌醇代谢,三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)可借助激酶PDK,活化磷脂酶PLC-γ,后者再催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),使之分解为能够启动T细胞胞内激活信号途径的IP3和DAG [5]

 

3. CD28的共刺激信号促进基因转录

CD28传递的信号还可使胞质中原本因具有不稳定序列而短寿IL-2 mRNA趋于稳定,维持其持续性合成与释放。研究表明,CD28信号可使T细胞分泌IL-2的数量提高100倍[7]

内源性抑制蛋白CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86,进行免疫调节

正常机体当免疫活化达到适当程度时,免疫抑制信号将调节机体至免疫平衡状态,包括效应T细胞功能逐渐减弱,调节性T细胞功能逐渐增强,同时,T细胞活化24-48小时后会分泌一种抑制性蛋白:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。

 

CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86(CTLA-4与CD80/86的结合力是CD28与CD80/86的结合力的100倍),阻断第二信号,促进效应T细胞失活,免疫逐步恢复至平衡[8-10]

 

CTLA-4可能通过更多信号途径发挥免疫抑制作用[11]

1. CTLA-4启动反向信号,激活色氨酸降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO),通过色氨酸耗尽或抑制性代谢物的局部积累来抑制T细胞活性。

 

2. CTLA-4刺激调节性细胞因子,如转化生长因子β(TGFβ)的产生,抑制下游APC或T细胞功能。

 

3. 游离CTLA-4影响APC细胞将抗原递呈给T细胞,使T细胞无法活化。

 

4. 通过配体内吞作用,减少APC表面CD80/86水平,失去CD28可结合的配体。

 

总结

T细胞是获得性免疫应答的主要识别和效应细胞。T细胞的活化不仅需要TCR与MHC-抗原肽复合物介导的第一信号,还必须启动T细胞表面的膜蛋白分子及其配体介导的共刺激信号CD28-CD80/CD86。体内CD28共刺激信号与细胞增殖、细胞因子的表达、细胞的存活和胞内代谢、T细胞活化阈值以及T细胞亚群的发育和分化密切相关。T细胞活化24-48小时后,内源性抑制蛋白CTLA-4与CD28竞争性结合CD80/86,通过多种信号途径发挥免疫抑制作用,保证免疫系统平衡。

 

仅供医疗卫生专业人士阅读

参考文献:

[1] Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation[J]. J Am Soc Nephrol, 2002; 13(2): 559-575.

[2] Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 6th ed[M]. New York, NY: Garland Science; 2004:331-337

[3] Malmström V, Trollmo C, Klareskog L. Modulating co-stimulation: a rational strategy in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Res Ther. 2005;7(suppl 2): S15-S20

[4] Dustin ML. Cancer Immunol Res. 2014;2(11):1023-1033

[5] Esensten J , Helou Y , Chopra G , et al. CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy[J]. Immunity, 2016; 44(5):973-988.

[6] Fooksman DR, Vardhana S, Vasiliver-Shamis G, et al. Functional anatomy of T cell activation and synapse formation[J]. Annual review of immunology, 2009; 28: 79-105.

[7] Alegre M L , Frauwirth K A , Thompson C B . T-CELL REGULATION BY CD28 AND CTLA-4[J]. Nature Reviews Immunology, 2001, 1(3):220-228.

[8] Kemper C, Atkinson JP. T-cell regulation: with complements from innate immunity[J]. Nat Rev Immunol. 2007;7(1):9-18.

[9] McCoy KD, Le Gros G. The role of CTLA-4 in the regulation of T cell immune responses[J]. Immunol Cell Biol. 1999;77(1):1-10.

[10] Fiocco U, Sfriso P, Oliviero F, et al. Co-stimulatory modulation in rheumatoid arthritis: the role of (CTLA4-Ig) abatacept[J]. Autoimmunity Reviews. 2008;8(1):76–82.

[11] Walker LS, Sansom DM. The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses[J]. Nat Rev Immunol.2011;11(12):852-863.

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